Understanding the Influence of Nanocarrier-Mediated Brain Delivery on Therapeutic Performance Through Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Modeling

This study aimed at evaluating how encapsulation in a regular nanocarrier (NC) (providing extended circulation time) or in a brain-targeting NC (providing prolonged circulation time and increased brain uptake) may influence the therapeutic index compared with the unformulated drug and to explore the key parameters affecting therapeutic performance using a model-based approach. Pharmacokinetic (PK) models were built with chosen PK parameters. For a scenario where central effect depends on area under the unbound brain concentration curve and peripheral toxicity relates to peak unbound plasma concentration, dose-effect and drug-side effect curves were constructed, and the therapeutic index was evaluated. Regular NC improved the therapeutic index compared with the unformulated drug due to reduced peripheral toxicity, while brain-targeting NC enhanced the therapeutic index by lowering peripheral toxicity and increasing central effect. Decreasing drug release rate or systemic clearance of NC with drug still encapsulated could increase the therapeutic index. Also, a drug with shorter half-life would therapeutically benefit more from a NC encapsulation. This work provides insights into how a NC for brain delivery should be optimized to maximize the therapeutic performance and is helpful to predict if and to what extent a drug with certain PK properties would obtain therapeutic benefit from nanoencapsulation.     

早孕期唐氏综合征一站式临床风险评估的临床应用价值

目的探讨早孕期唐氏综合征(DS)一站式临床风险评估(OSCAR)的临床应用价值。 方法选取2016年3月至2017年12月，于南宁市第二人民医院产科门诊接受早孕期OSCAR筛查的4 219例孕妇为研究对象。预产年龄为17.3～51.8岁，孕龄为11～13^＋6孕周。所有孕妇于孕龄为11～13^＋6孕周行胎儿颈项透明层(NT)测量。采用时间分辨免疫荧光分析法，检测孕妇血清妊娠相关蛋白(PAPP-A)和游离β-人绒毛膜促性腺激素(fβ-hCG)水平，将所测定的血清PAPP-A和fβ-hCG值输入产前筛查数据管理软件LifeCycle 4.0，软件自动计算血清fβ-hCG和PAPP-A水平中位数倍数(MoM)，并结合孕妇预产年龄、抽血当日体重、超声检查所提示孕龄、胎儿数等临床资料，计算胎儿罹患DS和18-三体综合征的风险。对于筛查结果高风险者建议进一步行羊水穿刺进行羊水细胞染色体核型分析；筛查结果为低风险者于中孕期再次行产前筛查。所有筛查高风险孕妇均跟踪随访至胎儿出生后42 d。本研究遵循的程序符合南宁市第二人民医院医学伦理委员会所制定的伦理学标准，得到该委员会批准(批准文号：20190924)。所有孕妇接受早孕期OSCAR筛查或介入性产前诊断前，均签署知情同意书。 结果①4 219例早孕期接受OSCAR筛查的孕妇中，DS高风险率为2.5%(103/4 219)，18-三体综合征高风险率为0.3%(11/4 219)。不同预产年龄段的DS和18-三体综合征高风险率比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。进一步对DS高风险率进行比较结果显示，≥35岁孕妇DS高风险率均高于其他年龄段，并且差异亦均有统计学意义(P<0.05)。②NT值随孕龄增大呈逐渐增大的趋势，NT值MoM中位数也随着孕龄增大而增加。③孕妇血清PAPP-A水平中位数随孕龄增大而升高，血清fβ-hCG水平中位数随孕龄增大而降低。④4 219例早孕期进行OSCAR的孕妇中，筛查结果高风险者为113例(2.7%)，低风险者为4 106例(97.3%)。113例高风险孕妇中，同意行羊水穿刺或者绒毛穿刺术诊断的孕妇为42例(37.2%，42/113)，羊水细胞染色体核型分析诊断异常者为3例，其中，DS为2例(预产年龄分别为34岁和33岁)，13-三体综合征为1例(预产年龄为22岁)。⑤113例筛查高风险孕妇中，1例孕妇尚未进行产前诊断即出现胎儿停止生长发育，随后引产。进一步追踪筛查低风险孕妇结果发现，2例孕妇出现死胎进而引产的情况，该2例孕妇在产前筛查时PAPP-A MoM值异常，分别为0.35和0.28(正常参考值范围为0.5～2.5)。⑥对113例筛查高风险孕妇进行随访结果显示，成功随访为106例(93.8%)，失访7例(6.2%)。 结论早孕期DS OSCAR简便、经济，具有高性价比。此外，PAPP-A MoM值异常可作为不良妊娠结局的参考指标。     

利培酮和齐拉西酮对精神分裂症患者血浆细胞因子的影响

目的:研究抗精神病药对精神分裂症患者细胞因子的影响。方法:符合ICD-10精神分裂症诊断的60名患者,随机分为利培酮组(给予利培酮治疗)和齐拉西酮组(给于齐拉西酮治疗),并以健康对照组比较,对患者在治疗前及治疗8周后测量血浆IL-2、IL-6及TNF-α水平,并对患者进行PANSS量表评定。结果:两组患者治疗前后血浆IL-2、IL-6及TNF-α水平与对照组比较,差异有统计学意义(P0.05)。两组患者治疗后血浆IL-2、IL-6及TNF-α水平较治疗前降低,差异有统计学意义(P0.05)。治疗前IL-2水平与PANSS量表阳性症状评分呈正相关(r=0.54,P0.05)治疗后TNF-α与阴性症状分呈显著正相关(r=0.41,P0.05)。结论:精神分裂症患者存在免疫功能异常,利培酮和齐拉西酮可以降低精神分裂症患者细胞因子水平。细胞因子水平与精神病理存在一定相关性。     

血浆色素上皮衍生因子与初发2型糖尿病患者骨密度的相关性

目的 研究初发2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者血浆色素上皮衍生因子（pigment epithelium-derived factor，PEDF）水平与骨密度的关系。方法 纳入50例初发T2DM患者，通过问诊及查体获取其一般临床资料，采集其空腹血，检测其临床检验指标、骨代谢指标以及血浆PEDF水平，利用双能X线测量骨密度。根据骨密度是否降低分为骨量减少组和骨量正常组，比较两组人群一般临床资料、临床检验指标、骨代谢指标、骨密度、血浆PEDF水平，利用Pearson相关分析研究血浆PEDF水平与腰1～4、股骨颈以及全髋骨密度的相关性，利用单因素以及多因素线性回归研究腰1～4、股骨颈以及全髋骨密度的独立影响因素。结果 初发T2DM患者骨量减少组较骨量正常组血浆PEDF水平更低，血浆PEDF水平与腰1～4、股骨颈、全髋骨密度正相关，血浆PEDF是初发T2DM患者骨密度的独立影响因素。结论 PEDF可能作为初发T2DM患者骨密度变化的重要分子发挥作用，其有望成为治疗糖尿病性骨质疏松的新因子。